Рекомендация
Студентам
Вы можете использовать данную статью как часть или основу своего реферата или даже дипломной работы или своего сайта
Просто перейдите по ссылке ниже, редактируйте статью, все картинки тоже доступны, все бесплатно
Редактировать статью?!
Скачать статью в формате PDF
Сохраните результат в MS Word Docx или PDF, делитесь с друзьями, спасибо :)
Категории статей
П. Ю. Столяренко, Кафедра челюстно-лицевой хирургии и стоматологии Сам ГМУ
Альфред Айнхорн и новокаин
Открытие Альфредом Айнхорном (рис. 1 ) новокаина знаменовало начало новой эры в обезболивании. Трудно сказать сколько миллионов пациентов в мире избавлено от боли при операциях, различных вмешательствах и инъекциях антибиотиков. До 40-х годов (а в нашей стране до 60-х) прошлого столетия новокаин был "золотым стандартом" местной анестезии, с которым сравнивали эффективность и токсичность всех местных анестетиков. И сегодня еще новокаин у нас остается препаратом выбора, как самый доступный и малотоксичный.
К сожалению, немногие стоматологи, хирурги, анестезиологи и студенты знают о человеке, открывшем новокаин, о том как это было.
Многие анатомические образования, симптомы заболеваний и синдромы названы именем человека, который впервые их описал (Биша, Гаймор, Шегрен, Микулич); методы, аппараты или инструменты носят имена тех, кто их разработал или популяризировал (Браун, Вайсблат, Илизаров, Кулаженко, Кохер и др.) и даже бактериям дают имя их исследователей (Кох, Леффлер).
Если история наркоза и имена Мортона, Уэллса, Симпсона, Пирогова широко представлены в книгах, журнальных статьях, музеях, на конференциях и съездах, запечатлены в памятниках и на картинах, то открытие новокаина не получило должного признания. О Альфреде Айнхорне написано всего несколько десятков статей, включая юбилейные и некрологи. Его неизвестность становится очевидной из-за отсутствия информации в медицинских и химических энциклопедиях, биографических изданиях о ученых, имеющих наиболее важные открытия и достижения в науке (Dunsky J.L., 1997). О недостатке признания свидетельствует отсутствие имени Айнхорна в алфавитном порядке между прославленными именами Альберта Эйнштейна и Пауля Эрлиха.
До открытия новокаина уже был первый местный анестетик - алкалоид кокаин. В самое короткое время эта новость достигла США, где она нашла самый благоприятный и сильнейший отклик. Уже 20 октября 1884 г. зубной врач Хоуе (Z.M.Howe) в Нью-Йорке сообщил о эффекте обезболивания при введении в кариозную полость перед экскавацией ватного шарика, смоченного 2% раствором кокаина, правда с переменным успехом. Это положило начало так и не доказанному, но и не отвергнутому до настоящего времени аппликационному обезболиванию дентина местным анестетиком (Петрикас А.Ж.,1997). В начале ноября 1884 г. зубной врач Дж.П.Кармичел (J.P.Carmichael) из Мильвуке, известный благодаря названной его именем полукоронке, использует аппликацию кокаина при вскрытии подслизистого абсцесса и припасовке коронки. Очень скоро об открытии В.Анрепа вспомнил хирург из Нью-Йорка W.S.Halsted, обучавшийся в германском университете Вюрцбурга у знаменитого хирурга фон Бергмана (Анреп свою работу опубликовал в 1879 г. по материалам исследований кокаина в Вюрцбурге). Так, в ноябре 1884 г. он совместно с хирургом R.J.Hall путем параневральной инъекции обезболил всю конечность. 26 ноября 1884 г. зубной врач Чарльз Нэш после инъекции раствора кокаина вблизи подглазничного отверстия известному хирургу Р.Дж.Холлу (R.J.Hall) безболезненно препарировал и пломбировал верхний центральный резец, о чем Нэш сообщил в ведущем в то время во всем мире журнале "Dental Cosmos" (Nash Ch., 1885). 1 декабря 1884 г. Холл подробно описал в "New York Medical Journal" клинику и технику предложенной Холстедом внутриротовой проводниковой анестезии у нижнечелюстного отверстия со всеми нам сегодня известными симптомами и называемой мандибулярной анестезией. В январе 1885 г. зубной врач Эдвард Раймонд cделал сообщение на Нью-Йоркском одонтологическом обществе о консервативном лечении под проводниковой анестезией по методу Холстеда на верхней и нижней челюстях, а также о безболезненности вскрытой пульпы после аппликации кокаина (Raymond E.H., 1885). По-видимому, еще не хватало немного мужества, чтобы апробировать анестезию кокаином при удалении зуба. За 1 год после доклада в Хайдельберге было опубликовано более 60 статей о первом в мире местном анестетике в разных областях медицины, включая стоматологию (Hoffmann-Axthelm W., 1985).
Хотя открытие кокаина исходило из Европы, там к новому лекарственному препарату было сдержанное отношение и таким образом потери были не так велики, когда стало известно его побочное действие - развитие пристрастия к препарату (кокаинизм).
Многие пионеры местной анестезии пристрастились к наркотику, в их числе Холл, Холстед. Только Холстед, ставший наркоманом, благодаря неистовой энергии и силе воли после курсов лечения в закрытых больницах избавился от этого страдания; позже он основал в университете Джонса Хопкинса в Балтиморе знаменитую хирургическую школу и ввел там в 1890 г. стерилизуемые резиновые перчатки.
Из-за токсичности, дороговизны кокаина, а также вследствие сложности приготовления стерильного раствора в точной дозировке, североамериканские зубные врачи в 90-е годы XIX столетия при удалении зубов почти во всех случаях применяли наркоз. Особенно часто использовали относительно безвредный веселящий газ (закись азота), для которого были разработаны соответствующие аппараты. В Европе, напротив, узнали, что низкопроцентный раствор кокаина, введенный послойно и медленно, позволяет проводить более обширные операции, чем удаление зуба. Пауль Реклю (P.Reclus) в Париже и Карл Людвиг Шляйх (Carl Ludwig Schleich) в Берлине в течение 90-х годов заложили основы местной анестезии в хирургии мягких тканей, но это едва ли способствовало прогрессу местного обезболивания в зубоврачевании.
Большое значение имело предложение хирурга из Лейпцига Генриха Брауна (Heinrich Braun) добавлять в раствор кокаина суживающий сосуды гормон адреналин, который позволял благодаря снижению циркуляции крови получать более длительную анестезию при меньшей концентрации анестетика. Браун случайно прочитал в 1901 г. в американском журнале (J.Physiology) сообщение Дж.Такамине (J.Takamine) и независимо от него Т.Б.Альдрич (T.B.Aldrich) об успешном извлечении этого гормона из надпочечника. Благодаря описанию его свойств Браун сразу понял значение этого вещества для инфильтрационной анестезии и подтвердил это в своей клинической практике (Braun H., 1903).
После многолетних подготовительных работ в 1904 г. химику завода красителей "Хёхст" Фридриху Штольцу (Friedrich Stolz, 1860 - 1936, рис. 2) удалось синтезировать адреналин в научно-исследовательских лабораториях этого предприятия. Позже адреналин стал производиться под торговым названием "Супраренин". Это был первый синтетически произведенный гормон вообще (Stolz F., 1904).
Но оказалось, что применение кокаина не было совершенно бесспорным и безопасным. Он быстро распространялся с места введения по всему организму. При этом мог попадать в головной мозг и поражать сосудодвигательный и дыхательный центры. Граница появления этого опасного побочного действия у различных людей оказалась неодинаковой, так что в каждом случае было невозможно установить безопасную дозировку. Кроме того, кокаин вызывал наркозависимость и был относительно дорог. Поэтому поиск других подходящих средств для местной анестезии продолжался. Прежде всего химики вели исследования для получения другого анестетика путем изменения и преобразования продуктов самого кокаина. Другой задачей было найти полностью синтетический заменитель кокаина. Первый успех был достигнут "случайно" в 1890 г. аптекарем Эрнстом Ритзертом. При поиске приемлемого жаропонижающего средства он обнаружил вещество, которое снижало боль и было практически безвредным. Его открытие было воплощено на заводе красителей "Хёхст" на Майне (рис. 3 ). Там стали производить это средство под названием "Анестезин". Несмотря на успех на заводе "Хёхст" (кроме анестезина там в 1883 г. синтезирован антипирин, который предшествовал анальгину и амидопирину) продолжали интересоваться получением новых средств для местного обезболивания. Роберт Хайнц и профессор Альфред Айнхорн в 1897 г. создали обезболивающий порошок "Ортоформ", а в 1898 г. - "Нирванин". Недостатком его по сравнению с кокаином было более слабое анестезирующее действие и местное раздражение тканей.
РАБОТА АЙНХОРНА
До синтеза Айнхорном новокаина все попытки обнаружения подходящего местного анестетика терпели неудачу. В повседневной практике были аналоги кокаина, такие как аллокаин, эйкаин, тропакокаин и стоваин, но в сравнении с кокаином они были менее эффективны; одни малорастворимы или даже не растворимы в воде, быстро разрушались под влиянием света и воздуха или после стерилизации нагреванием изменяли свойства, другие действовали хорошо, но обладали недостаточной проникающей способностью или были токсичны в применяемых концентрациях (Braun H., 1913). Кроме отсутствия присущих кокаину недостатков, новый местно-анестезирующий препарат должен был отвечать четырем требованиям: быть водорастворимым; нетоксичным в количествах, применяемых в "большой" хирургии; способным к стерилизации при высокой температуре и абсолютно нераздражающим ткани (Link W., 1959).
С 1892 г. немецкий химик А.Айнхорн, ученик и сотрудник великого Адольфа фон Байера в Мюнхене, упорно вел поиск нового местного анестетика. После 13 лет работы над синтезом различных химических соединений А.Айнхорн и его коллеги (Эмиль Ульфельдер и др.) нашли решение проблемы и создали "Прокаина гидрохлорид" (с января 1906 г. стал выпускаться на мировой фармацевтический рынок фирмой "Хехст АГ" под торговым названием "Новокаин": c латинского - новый кокаин; несмотря на такое название новокаин не имеет никакой связи с кокаином).
28 февраля 1900 г. профессор Айнхорн представил первую часть научной работы для публикации в "Анналах химии Либиха" (Einhorn A., 1900). Эта работа под простым и скромным названием "О новом лекарстве" была большим шагом к открытию прокаина. Цель исследования, которое стало в дальнейшем направлением в науке о местных анестетиках, Айнхорн выразил в следующих предложениях: "С этой статьи я начинаю публикацию результатов ряда исследований, которые мы предприняли вместе с более молодыми химиками в течение последних нескольких лет и собираемся продолжать. Их прямая цель не только в том, чтобы к нашим фармакопеям добавить новые соединения, пригодные для терапевтического использования и освобожденные от давно известных фармакологам нежелательных побочных эффектов, преобразовывая эти препараты в более подходящие производные. Кроме того, я хочу найти правильные связи между строением их органических составов и их физиологическим эффектом."
Много лет Айнхорн и его команда неустанно работали. На пути к открытию прокаина они нашли анестезирующие средства типа ортоформ, неоортоформ и нирванин, которые были полезны как поверхностные местные анестетики, но не отвечали всем четырем основным требованиям. Было обнаружено, что некоторые сложные эфиры аминобензойной кислоты, соли которых водорастворимы, не могли заменить кокаин из-за выраженной токсичности. Поэтому Айнхорн предложил другой подход, состоящий из введения основных групп в формулу. Это был решающий шаг, который обеспечил хирургию и стоматологию долгожданным местным анестетиком, был "одним из наиболее важных орудий в их борьбе против операционной боли" (Hadda S.E., 1962). Конечно новокаин не был без прецедента, как были эфир и кокаин. Однако, хотя много сходных химических веществ были произведены после открытия новокаина, он занимал ведущее место в практике местной анестезии.
Трудно указать точную дату открытия Айнхорном новокаина. Вероятно ему удалось синтезировать прокаин в 1904 г., не публикуя при этом никакого сообщения. 27 ноября 1904 г. завод химических красителей "Хёхст" на Майне выдал Айнхорну патент (DRP № 179627) на "Способ изображения р-Аminobenzoaesaeurealkaminesther`s" (рис. 4). Один из этих химических составов ( пара-амино-бензойл-диэтиламиноэтанола гидрохлорид) получил название "Прокаин".
Только в 1905 г. хирурги и зубные врачи будут ознакомлены с новокаином. Предварительно новокаин был проверен в клинической практике немецким хирургом Генрихом Брауном (рис. 5), который за свою пионерскую фундаментальную работу с новокаином получил такую же всемирную известность как Уильям Холстед за работу с кокаином 20 годами раньше. Браун также апробировал новокаин сначала на себе, затем на своих пациентах. Подобно Анрепу (который впервые сделал себе подкожную инъекцию кокаина) и Холстеду он вводил себе в предплечье много препаратов, рекомендуемых для местной анестезии. Профессор Д.Куленкампф (D.Kulenkampff), зять и преемник Брауна, упомянул об этом позже в памятном адресе: "… множественные некрозы кожи на предплечье Брауна показывали, сколько препаратов он отклонил как неподходящие."
В своей первой статье о новокаине в 1905 г. в "Немецком Еженедельнике" Браун писал: "Мы встретились здесь впервые с анестезирующим средством, которое положительно не обладает раздражающими свойствами … мы не видели ни в одном случае токсичные побочные эффекты, хотя неоднократно вводили дозу 0,25 г. … Новокаин в соединении с супраренином, по нашему опыту, как средство при инъекции в ткани равноценен кокаину. При некоторых формах применения, в том числе и при удалении зубов, значительную роль играет меньшая токсичность новокаина" (Braun H., 1905). Вместе с новокаином Браун представил два других новых препарата - стоваин французского химика Эрнеста Форнэя (Ernest Fourneau, 1872 - 1949) и алипин своего соотечественника Ф.Хофмана (F.Hoffmann), тем не менее самым эффективным из них был новокаин. Скоро новокаин стали выпускать в виде таблеток, из которых сам врач легко готовил стерильный раствор анестетика в специальном фарфоровом тигле на малом пламени разбавлением 0,6-0,9% раствором поваренной соли и последующем капельным добавлением супраренина (рис. 6, 7).
Заслуга пропаганды и внедрения новокаина в зубоврачебную практику принадлежит Гвидо Фишеру (Guido Fischer, 1877 - 1959, рис. 8 ) - профессору зубоврачевания в университетах Грейфсвальда, Магдебурга и с 1920 г. до ухода в отставку в 1933 г. - Гамбурга.
До открытия лидокаина в 1943 г. Н.Лофгреном и Б.Лундквистом новокаин был эталоном для всех местных анестетиков, первым надежным и предсказуемым синтезированным местно-анестезирующим средством.
БИОГРАФИЯ АЛЬФРЕДА АЙНХОРНА
Альфред Айнхорн (Alfred Einhorn, 1856 - 1917 ) родился 27 февраля 1856 г. в Гамбурге. Сын зажиточного бизнесмена. После ранней смерти родителей жил у родственников в Лейпциге. Там он получил начальное образование, изучал химию в университете и после достижения степени доктора наук по химии в университете Тюбингена (1880 г.) работал у знаменитого Адольфа фон Байера в Мюнхене до 1885 г., когда его назначили преподавателем по химии (приват-доцентом) в политехникуме Дармштадта и немного позже - в сходном учреждении в г.Ахен. Несмотря на то, что его представили к званию Королевского Прусского Профессора, продвижения по службе не было. "Озлобленный", - как пишет в своей автобиографии его ученик, коллега, а затем и руководитель, Нобелевский лауреат (1915) Рихард Мартин Вильштэттер, - "Айнхорн покинул Ахен в 1891 г., вернулся в лабораторию фон Байера и остался там до конца жизни в 1917 г." (Willstаetter R., 1944). Здесь он начал исследовать отношения химической структуры и физиологического эффекта, что в последующем привело к синтезу новокаина. В это время, более чем за 25 лет, он произвел более 100 химических составов, некоторые из которых были включены в фармакопею. После завершения синтеза новокаина Айнхорн работал по другим проблемам органической химии, которая в начале 20-го столетия бурно развивалась. Кроме новокаина и анестезина он обнаружил несколько болеутоляющих средств, в том числе и хлороформ; впервые выделил в-lactones; получил производные салициловой кислоты, барбитуровой кислоты и кокаина.
Большое количество учеников и сотрудников самоотверженно поддерживалось им в их работе. Другим он показывал путь к новым идеям. Таким образом, например, Рихард Вильштэттер начал свое фундаментальное исследование кокаина в лаборатории Айнхорна, исследование, которое привело к формулировке структуры кокаина и его синтезу в 1897 г. (Willstаetter R., 1898). Айнхорн сам некоторое время исследовал кокаин, но по причинам, упомянутым ранее, переключился на поиск синтетического заменителя кокаина, свободного от всех неблагоприятных побочных эффектов этого лекарственного средства. Поэтому открытие новокаина не было случайным. Это был результат интенсивного систематического поиска. Исследования проводились в очень маленьком помещении химического института Мюнхенского университета у фон Байера. Даже когда прежний сотрудник Айнхорна Рихард Вильштэттер стал ректором института как преемник Байера, Айнхорн продолжал длительно занимать эту более чем скромную лабораторию. Он не имел никаких должностей в университете, служил науке, помогал молодым ученым, содействуя им и поддерживая их исследования. Это было основным принципом его жизни. Подобно алхимикам, он стремился найти некий "философский камень". Но в отличие от их нереальных мечтаний Айнхорн нашел то, что искал.
Однако в его жизни были не только одни удачи. В молодости, когда он начинал карьеру преподавателя университета, его "не заметили". Разочарование было так велико, что он оставил академическую карьеру, никогда больше не желая получить должность. Он даже пытался отговорить своего сотрудника Вильштэттера от его намерения стать университетским профессором. Профессиональная работа Айнхорна, научно насыщенная и практически успешная, становилась менее эффективной, потому что ему приходилось работать в тени двух самых великих химиков того времени. Его многообещающий сын, единственный наследник очень счастливого брака, умер в 1913 г. в возрасте 17 лет. После этого ужасного удара Айнхорн углубился в исследовательскую работу, еще больше отдавая себя обучению и содействию молодым ученым, которые работали с ним. Когда его стали беспокоить тяжелые брюшные недомогания, он не прерывал свою работу до тех пор, пока серьезное ухудшение состояния не вынудило его лечь на операционный стол. Операция на кишечнике не спасла ему жизнь. А.Айнхорн умер 24 марта 1917 г. в возрасте 61 года. Его ученик Эмиль Ульфельдер, с которым он работал по синтезу прокаина, в некрологе написал: "Альфред Айнхорн жил только для науки; он всегда был добрым и преданным преподавателем и советчиком своих учеников и сотрудников. Подобно своему другу Паулю Эрлиху Альфред Айнхорн открыл новые пути в химиотерапии" (Uhlfelder E., 1917a, 1917b). Через 40 лет Вольфганг Шнайдер в статье к 100-летию со дня рождения Айнхорна суммировал оценку важности этого ученого для химии такими словами: "Уверен, что место Альфреда Айнхорна, определенно, среди выдающихся людей химической науки, которые работали вокруг него половину столетия назад" (Schneider W., 1956).
Сегодня эталоном местной анестезии в стоматологии является ультракаин. Новокаин отходит на задний план. Тем не менее, мы не должны забывать об Альфреде Айнхорне, скромном и целеустремленном ученом, который подарил человечеству первый всемирно признанный синтезированный местный анестетик под названием "Новокаин", спасший многие миллионы людей от боли. Мы должны быть благодарны ему за исследование, открывшее дверь к современному обезболиванию.
ЛИТЕРАТУРА
1. Петрикас А.Ж. Обезболивание зубов. - Тверь, 1997. - 112 с.
2. Braun H. Ueber den Einfluss … des Adrenalins fuer die Lokalanaesthesie //Zahnaerztl. Mitt. - 1964. - Bd. 54. - S. 566-569, 671-677, 758-762, 853-856.
3. Braun H. Ueber einige neue oertlische Anaesthetica (Stovain, Alypin, Novocain) //Dtsch. Med. Wschr. - 1905. - Bd. 31. - S. 1667-1670.
4. Braun H. Die Lokalanaesthesie, ihre wissenschaftlichen Grundlagen und praktische Anwendung. - Dritte, voellig umgearbeitete Auflage. Joh. Ambrosius Barth, Leipzig, 1913.
5. Dunsky J.L. Alfred Einhorn: the discoverer of procaine //J. Mass. Dent. Soc. - 1997. - Vol. 46. - № 3. - P. 25-26.
6. Einhorn A. Ueber neue Arzneimittel //Liebig`s Annalen der Chemie. - 1900; 311:26.
7. Goerig M., BoehrerH. Geschichte der Anaesthesie. Novocain //Anaesthesiol. Intensivmed. Smerzther. - 1995. - Bd. 30 (3). - S. 189-191.
8. Hadda S.E. Procaine: Alfred Einhorn`s ideal substitute for cocaine //J.Amer. Dent. Assoc. - 1962. - Vol. 64. - № 6. - P. 841-845.
9. Hoffmann-Axthelm W. Ein Jahrhundert Lokalanaesthesie /Aktuelle Aspekte der zahnaerztlichen Lokalanaesthesie. - Frankfurt am Main: Hoechst, 1985. - S. 7-17.
10. Link W. Alfred Einhorn, ScD., Inventor of novocaine //Dent. Radiography and photography. - 1959. - Vol. 32. - P. 19.
11. Nash Ch.A. To the Editor of Dental Cosmos //Dental Cosmos. - 1885. - Vol. 27. - P. 63-64.
12. Raymond E.H. Hydrochlorate of Cocaine as a local anesthesie in dental surgery //Dental Cosmos. - 1885. - Vol. 27. - P. 207-216.
13. Schneider W. Alfred Einhorn und die Entdeckung des Novocain //Die Pharm. Industrie. - 1956. - Bd. 18. - S. 85-88.
14. Stolz F. Ueber Adrenalin und Alkynaminoacetobrenzcatechin //Ber. Deutsch. Chem. Ges. - 1904. - Bd. 37. - S. 4149.
15. Uhlfelder E. Alfred Einhorn //Chemiker-Zeitung. - May 5, 1917а. - Bd. 41. S. 373-374.
16. Uhlfelder E. Alfred Einhorn //Ber. Deutsch. Chem. Gel. - 1917в. - Bd. 50. - S. 668-670.
17. Willstaetter R. Ueber die Konstitution der Spaltungsprodukte von Atropin und von Cocain //Ber. Deutsch. Chem. Ges. - 1898. - Bd. 31. - 1534-1553.
18. Willstaetter R. Aus meinem Leben. - Weinheim, Germany: Chemie-Verlag, 1944.
 |  |
|---|
| Рис. 1. Альфред Айнхорн | Рис. 2. Фридрих Штольц |
|---|
 |  |
|---|
| Рис. 3. Фабричный городок Майстера, Лукиуса и Брюнинга в селении Хёхст на Майне в 1869 г. Сегодня на этом месте стоят здания электростанции. (Ил. Hoechst AG. Предоставлена г-ном Herbert Wilms) | Рис. 4. Патент Айнхорна на прокаин (Goerig M., 1995) |
|---|
 |  |
|---|
| Рис. 5. Генрих Браун | Рис. 6. Фарфоровый тигель и проволочная подставка для приготовления на малом пламени раствора новокаина с супраренином |
|---|
 |  |
|---|
| Рис. 7. Новокаин в различных формах выпуска (1914). Ил. Из архива г-на Gunther Krauskopf. Предоставлена г-ном Herbert Wilms | Рис. 8. Гвидо Фишер |
|---|
Источник: www.dentoday.ru
