Рекомендация
Студентам
Вы можете использовать данную статью как часть или основу своего реферата или даже дипломной работы или своего сайта
Просто перейдите по ссылке ниже, редактируйте статью, все картинки тоже доступны, все бесплатно
Редактировать статью?!
Скачать статью в формате PDF
Сохраните результат в MS Word Docx или PDF, делитесь с друзьями, спасибо :)
Категории статей
Вифенд (Vifend)
Форма выпуска, состав и упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий белого цвета.
1 фл. (3.4 г) вориконазол 200 мг.
Вспомогательные вещества: натриевая соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина (SBECD).
Клинико-фармакологическая группа
Противогрибковый препарат
Фармакологическое действие
Противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.
In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.
Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).
In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл.
In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.
Распределение
Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. При в/в введении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 в средних (не в ударных) дозах, то происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.
Расчетный Vd вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%.
Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм и выведение
По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома P450 - CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом 2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем cниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% пациентов европеоидной и негроидной рас. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.
Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.
В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% от введенной дозы препарата.
После повторного в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% и 80% дозы (препарата с радиоактивной меткой) соответственно. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после в/в введения.
В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол и возраст. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны. Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.
Нарушение функции почек. Связывание с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (уровень креатинина в сыворотке ≥220 мкмоль/л или 2.5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества (SBECD), входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инъекций.
Нарушение функции печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) нет.
Показания к применению препарата
инвазивный аспергиллез;
тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);
кандидоз пищевода;
тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).
Парентерально Вифенд вводят только в виде инфузии со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1-2 ч. Раствор нельзя вводить в/в струйно.
Взрослым Вифенд назначают в/в в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной.
Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь.
Подбор дозы
При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для в/в введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч.
При непереносимости препарата в этой более высокой дозе ее снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.
При одновременном применении с рифабутином или фенитоином поддерживающую дозу Вифенда для в/в введения повышают до 5 мг/кг каждые 12 ч.
Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.
Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.
При назначении Вифенда в виде инфузии следует учитывать, что у пациентов с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (КК менее 50 мл/мин) происходит накопление вспомогательного вещества (SBECD). Этой категории пациентов Вифенд® следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, при этом необходимо регулярно контролировать уровень креатинина, в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием препарата внутрь.
Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозы. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.
При остром повреждении печени с повышением активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) коррекция дозы препарата не требуется, но следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.
При циррозе печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуют назначать Вифенд в стандартной ударной дозе, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 раза.
Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Вифенд можно назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности препарата.
Опыт применения препарата Вифенд у детей ограничен, что затрудняет выбор оптимального режима дозирования.
Для детей в возрасте от 12 лет до 16 лет режим дозирования препарата такой же, как для взрослых.
Правила приготовления раствора для инфузий
Флаконы предназначены для однократного применения. Содержимое одного флакона растворяют в 19 мл воды для инъекций. В результате получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии, в результате получают готовый инфузионный раствор с концентрацией вориконазола от 0.5 до 5 мг/мл.
Источник: www.eurolab.ua
