Рекомендация
Студентам
Вы можете использовать данную статью как часть или основу своего реферата или даже дипломной работы или своего сайта
Просто перейдите по ссылке ниже, редактируйте статью, все картинки тоже доступны, все бесплатно
Редактировать статью?!
Скачать статью в формате PDF
Сохраните результат в MS Word Docx или PDF, делитесь с друзьями, спасибо :)
Категории статей
Генетический статус человека как фактор развития воспалительных заболеваний пародонта
Почтаренко В.А.1; д.м.н., проф. Янушевич О.О.1, д.б.н. Приор К.2
1 - Кафедра пародонтологии и гериартрической стоматологии МГМСУ
2 - Пародонтологическая клиника Вестфальского университета Вильгельма (Германия)
Пародонтит - воспалительное заболевание, ведущее к воспалению в десне и деструкции тканей пародонта, рассматривается как основная причина потери зубов у взрослого населения. Воспалительные заболевания пародонта (ВЗП) широко распространены и поражают популяцию в различной степени.
Роль микрофлоры в инициации заболеваний пародонтита очевидна, однако выраженность воспалительной реакции в значительной мере определяется возможностями макроорганизма противостоять воздействию на него патогенной микрофлоры (*). В последние годы в зарубежной литературе стали появляться публикации, посвященные ряду факторов, которые не вызывают заболевание как таковое, но способны усугубить течение воспалительного процесса, делая человека более восприимчивым к развитию пародонтита. К таким факторам, в частности, относится генетический статус человека (ГСЧ или генетический статус пациента ГСП).
В настоящее время отсутствуют достоверные маркеры как для оценки предрасположенности конкретного пациента к развитию пародонтита, так и для определения прогноза заболевания. Это затрудняет раннюю диагностику пародонтита, и, как следствие, эффективную своевременную терапию. Вот почему интерес к изучению генетических факторов риска к развитию ВЗП за последнее время значительно возрос.
Ген - это участок хромосомной ДНК, состоящий из экзонов, протеин-кодирующих участков, и интронов, сегментов, не несущих в себе информации. С обоих концов ген ограничен регуляторными участками, отвечающими за инициацию и терминацию транскрипции (синтеза РНК для дальнейшего построения белка). Биологическая роль большинства генов заключается в кодировке информации о строении тех или иных белков. Каждый ген ответственен за определенный протеин или даже за его часть. Генетический полиморфизм можно охарактеризовать как различие в последовательности нуклеотидов молекулы ДНК, наблюдающееся между индивидами. Полиморфизм внутри экзона гена может привести к изменению строения белка и, как следствие, к нарушению его функции. Тогда как полиморфизм внутри регуляторного участка гена приводит к нарушению транскрипции и, тем самым, к сбоям в синтезе белка (*).
В последнее время пристальное внимание исследователей сфокусировано на таком виде полиморфизма как SNPs (single nucleotide polymorphisms), наиболее распространенной форме генетических вариаций, составляющей из общего числа около 90% (*). Об SNPs говорят, когда в некоторых популяциях для нуклеотидных позиций в геномной ДНК имеются различные варианты последовательностей (аллели), причем, редкий аллель встречается с частотой не менее 1%. Уже в самом определении SNPs заложена ориентация на их использование в качестве генетических маркеров тех или иных заболеваний. Огромное количество SNPs в геноме человека способно обеспечить высокую плотность картирования. Лишь при такой плотности появляется возможность путем систематического скрининга и сравнения больших выборок здоровых и больных индивидов выявлять гены, участвующие в проявлении полигенных признаков. Это, в свою очередь, позволяет исследовать молекулярную природу предрасположенности индивида к различным заболеваниям и повысить эффективность их ранней диагностики и лечения.
Пациентов разделяют на «генотип-положительные» (ПГ+) или «генотип-отрицательные» (ПГ-) в зависимости от того - несут или не несут они мутантную аллель.
Для определения SNPs, в частности, используется метод ПЦР. Данная методика позволяет найти в исследуемом клиническом материале небольшой участок генетической информации любого организма среди огромного количества других участков и многократно размножить его (*). Принцип метода был разработан американским ученым Кэрри Мюллисом в 1983 году, за что он был удостоен Нобелевской премии в области химии. Появление метода ПЦР позволило определять последовательности нуклеотидов в цепи ДНК; облегчило диагностику инфекционных заболеваний, в т.ч. - вызванных агентами, трудно поддающимися культивированию; позволило проводить генотипирование микроорганизмов, оценку их вирулентности; осуществлять генодиагностику и дактилоскопию, а также изучать эволюцию человека.
Первые исследования по изучению генетически закрепленной предрасположенности к развитию ВЗП были проведены на легавых собаках (*). Авторами этого эксперимента было выявлено, что тяжесть течения пародонтита была различной у животных с изначально одинаковым количеством зубных отложений в полости рта. Так, впервые возникла гипотеза о потенциальном влиянии на течение заболевания генетического статуса.
Эта идея получила свое развитие в эксперименте с близнецами (*). Степень тяжести течения пародонтита у пар взрослых близнецов оценивалась в соответствии с динамикой изменения таких клинических параметров как глубина пародонтального кармана, величина потери пародонтального прикрепления и величина резорбции костной ткани. При сравнительном анализе результатов авторами был сделан вывод, что у 38%-82% пар близнецов колебания указанных клинических параметров могут носить наследственный характер.
Дальнейшие исследования шли по пути поиска конкретных генов-кандидатов, полиморфизм которых мог оказывать влияние на особенности течения и исход ВЗП. Первыми под пристальное внимание ученых попали гены, кодирующие цитокины:
1. была доказана роль цитокинов (интерлейкинов, факторов роста, интерферонов, дефензинов, хемокинов и др.) в качестве участников иммунного ответа в патогенезе ВЗП;
2. стали появляться данные о связи генетического полиморфизма цитокинов с другими воспалительными заболеваниями человека, например, IL-1 гена - с туберкулезом, острым гастритом и менингококковой инфекцией; IL-6 гена - с юношеским хроническим артритом (*); Toll-like рецептор гена - с Грам-негативным септическим шоком (*); TNF-a гена - с хроническим обструктивным бронхитом, гепатитом В и сепсисом (*).
Исследования ученых по поиску генетических маркеров ВЗП
I. Изучение семейства интерлейкинов
1. Первый потенциальный генетический маркер пародонтита - из семейства интерлейкинов - был установлен K.S. Kornman с соавт., 1997 г. Ученые показали, что степень тяжести течения пародонтита непосредственно коррелирует с полиморфизмом IL-ip гена. Работа данного гена заключается в контроле над выработкой IL-1, который является одним из ключевых участников антимикробной защитной системы макроорганизма, а также регулятором костной резорбции и катаболизма межклеточного матрикса (*). Эти результаты были подтверждены коллегами K.S. Kornman, установившими в 2000 г., что лица, несущие мутантную аллель IL-1 гена в двух его участках {IL-1a +4845 и IL-1P +3954), имеют большую вероятность развития пародонтита, в особенности, если являются курильщиками (*).
N.P. Lang с соавт., 2000 г., также продемонстрировали ассоциативную связь полиморфизма IL-1 гена со степенью кровоточивости десен при зондировании. ГП+ с большей частотой демонстрировали увеличение значений данного клинического показателя на 4-ом визите после проведения коррекции гигиены полости рта (*). P.N. Papapanou с соавт., 2001 г., выявили взаимосвязь между генетическим статусом пациента с пародонтитом (в случае, если он являлся ГП+ по IL-1A гену в позиции +4845 или IL-1B гену в позиции +3953) и отрицательной динамикой такого параметра, как величина пародонтального прикрепления. Более того, у таких пациентов исследователи наблюдали снижение уровня сывороточных антител и их специфического титра в отношении отдельных видов бактерий (*).
2. Положительными оказались результаты исследований и в отношении IL-2 гена. IL-2 является провоспалительным цитокином, который участвует в активации В-лимфоцитов, стимуляции макрофагов, пролиферации Т-лимфоцитов и регулирует работу остеокластов. Группа ученых после проведения анализа результатов генотипирования здоровых лиц, а также пациентов с пародонтитом средней (ПССТ) и тяжелой (ПТСТ) степени тяжести доказала, что полиморфизм IL-2 (-330 T/G) гена непосредственно коррелирует с тяжестью течения пародонтита (*).
3. Группа бразильских ученых (*) при изучении полиморфизма IL-6 гена в позиции -174 у пациентов с ПССТ и ПТСТ выявили статистически значимую разницу в частотах генотипов и аллелей между опытной и контрольной группой (которая состояла из здоровых лиц). Это позволило им рассматривать данный ген в качестве маркера предрасположенности к развитию пародонтита.
4. В 2003 г., при генотипировании пациентов с хроническим генерализованным ПТСТ IL-10 в позиции -1087 учеными была выявлена ассоциативная связь между данным полиморфизмом и развитием пародонтита (*).
II. Японскими исследователями были получены данные о зависимости степени тяжести течения хронического генерализованного пародонтита от полиморфизма Ig G Fc gamma рецептор гена (Fc gamma Rlla-R/H131, Fc gamma Rllla-158V/F\ Fc gamma Rlllb-NA1/NA2) (*). Среди лиц, несущих мутантную аллель, преобладали пациенты с хроническим генерализованным ПТСТ.
В результате многих проведенных исследований учеными многих стран мира было установлено, что динамика изменения таких клинических параметров как глубина пародонтального кармана, величина потери пародонтального прикрепления и величина резорбции костной ткани также была непосредственно связана с генотипом пациента.
III. Значительный интерес для исследователей представлял и витамин Д рецептор ген:
1. известно, что витамин D является одним из регуляторов минеральной плотности костной ткани, а также процессов ее восстановления;
2. ранее было установлено, что витамин D рецептор ген является геном-кандидатом предрасположенности человека к остеопорозу.
Ученые, изучавшие китайскую популяцию, показали, что ПГ+ в значительной степени преобладали среди пациентов с ПТСТ. Т.о., лица, имеющие Tt генотип по витамин D рецептор гену, попадают в группу риска по развитию ВЗП (*).
Противоположные мнения о связи заболеваний пародонта с ГСП
Среди научных исследований в данной области были и работы, отрицающие какую-либо связь между заболеваниями пародонта и ГСП.
1. Так, B. Ehmke с соавт., 1999 г., изучали взаимосвязь полиморфизма IL-1A гена в позиции -889 и IL-1B гена в позиции +3953 с тяжестью течения пародонтита. Никакой разницы в динамике значений потери пародонтального прикрепления между пациентами ПГ+ и ПГ- авторами выявлено не было. Ими был сделан вывод о том, что данный полиморфизм не может быть прогностическим маркером тяжести течения пародонтита (*).
Тот же полиморфизм в свете его взаимосвязи с ВЗП был исследован и другими группами ученых (*), которые:
- не обнаружили никакой статистически значимой разницы в частотах генотипов и аллелей между пациентами и здоровыми лицами;
- не выявили никакой разницы в динамике значений глубины пародонтального кармана и величины резорбции костной ткани межу пациентами ПГ+ и ПГ-.
2. Неудачной оказалась попытка G.R. Gonzales с соавт., 2004 г. обнаружить взаимосвязь между IL-4 генетическим полиморфизмом и заболеваниями пародонта в двух разных популяциях: европейской и японской. Никакой зависимости развития пародонтита от ГСП выявлено не было, хотя распределение генотипов в двух популяциях было различным (*).
Дальнейшие перспективы исследований маркеров генетической предрасположенности человека к развитию ВЗП
Несмотря на растущее число исследований в данной области, результаты оказываются достаточно противоречивыми. На сегодняшний день эта проблема остается актуальной, а направление по разработке маркеров ранней диагностики пародонтита - перспективным.
Примечание: (*) - первоисточники и их авторы приводятся в одноименной подробной обзорной статье, в журнале «Пародонтология» № 4 - 2005. Продолжению этой темы посвящена и статья в № 1 - 2006.
Материал подготовила Галина Масис
Источник: www.dentoday.ru
