Рекомендация
Студентам
Вы можете использовать данную статью как часть или основу своего реферата или даже дипломной работы или своего сайта
Просто перейдите по ссылке ниже, редактируйте статью, все картинки тоже доступны, все бесплатно
Редактировать статью?!
Скачать статью в формате PDF
Сохраните результат в MS Word Docx или PDF, делитесь с друзьями, спасибо :)
Категории статей
Инвираза (Invirase)
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки, покрытые оболочкой от светло-оранжевого до серовато- или коричневато-оранжевого цвета, овальные, цилиндрические, двояковыпуклые; на одной стороне гравировка "SQV 500", на другой - "Roche". 1 капс. саквинавир 500 мг в виде саквинавира мезилата 571.5 мг. Вспомогательные вещества: повидон К30, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид, тальк, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный, триацетин.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое действие
Антиретровирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ. Протеаза ВИЧ специфически расщепляет вирусные белки-предшественники в инфицированных клетках, что является важнейшим этапом образования окончательно сформированных вирусных частиц. Вирусные белки-предшественники содержат участок расщепления, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами.
Саквинавир - пептидоподобный структурный миметик этих участков расщепления, его молекула точно соответствует активным участкам протеазы ВИЧ- 1 и ВИЧ-2. In vitro саквинавир действует как обратимый и селективный ингибитор указанных протеаз, а его сродство к протеазам человека примерно в 50 000 раз ниже. Активен в наномолярных концентрациях. В отличие от нуклеозидных аналогов (зидовудина), саквинавир действует непосредственно на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации. Это расширяет спектр его действия и на клетки, находящиеся в покое. Саквинавир активен в наномолярных концентрациях в клетках лимфобластного и моноцитарного рядов и в первичных культурах лимфоцитов и моноцитов, инфицированных лабораторным штаммом ВИЧ-1. Саквинавир оказывает добавочное синергидное действие на ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с различными ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, диданозин, ламивудин, ставудин и невирапин) и с лопинавиром без усиления цитотоксичности. Генотипический анализ изолятов показал, что с резистентностью к саквинавиру стойко были связаны мутации гена протеазы в положениях 48 (замещение глицина на валин, G48V) и 90 (замещение лейцина на метионин, L90M). Мутация 48V снижает способность ВИЧ-1 к репликации. Другие мутации, возникающие вследствие замещений в положении 48 и/или 90, наблюдались с меньшей частотой. Общая частота генотипической резистентности протеазы к саквинавиру после 48 недель лечения в комбинации с нуклеозидными аналогами (зальцитабин и/или зидовудин) составила 38%.
Перекрестная резистентность между саквинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку ферменты-мишени этих препаратов различны. Устойчивые к зидовудину изоляты ВИЧ оказались чувствительными к саквинавиру, и наоборот, изоляты, устойчивые к саквинавиру, чувствительны к зидовудину. При терапии саквинавиром выявлен характерный и стабильный вид мутаций. Эффективность.Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза/сут) и двумя нуклеозидными или ненуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы у ВИЧ-инфицированных пациентов со средним исходным числом CD4 - 272 клеток/ мкл и средней исходной концентрацией ВИЧ РНК в плазме - 4.0 log10 копий/мл приводит к длительному снижению вирусной нагрузки и увеличению числа CD4 клеток, сохранявшимся на протяжении 48 недель. Падение вирусной нагрузки до уровня ниже предела определения (<400 копий/мл) через 48 недель отмечается у 69-73% больных. Среднее увеличение числа CD4 клеток при лечении саквинавиром в комбинации с ритонавиром достигает 110 клеток/мкл.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность саквинавира составляет 4%. Скорее всего биодоступность лимитирована сочетанием эффекта неполного всасывания и экстенсивным метаболизмом первого прохождения. При приеме многократных доз после еды отмечалось большее увеличение экспозиции саквинавира, чем при пропорциональном увеличении дозы. AUC после приема 600 мг саквинавира натощак составляет 24 нг х ч/мл, после приема пищи - 161 нг х ч/мл. У ВИЧ-инфицированных пациентов после многократного приема саквинавира после еды AUC в равновесном состоянии в 2.5 раза выше, чем после однократного приема.
Прием пищи увеличивает Cmax саквинавира с 3 нг/мл до 35.5 нг/мл и время ее достижения. Подобное влияние пищи продолжается в течение 2 ч после еды. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших саквинавир 600 мг 3 раза/сут после еды, AUC и Cmax в плазме примерно в 2 раза превосходят таковые у здоровых добровольцев при аналогичном режиме дозирования. Хроническая диарея не влияет на всасывание саквинавира. Саквинавир является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (гликопротеина-Р). Саквинавир в капсулах 200 мг или саквинавир в таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром в дозах 400/400 мг или 1000/100 мг 2 раза/сут обеспечивают сходное или большее увеличение Cmax системной экспозиции саквинавира, чем при увеличении дозы саквинавира в капсулах 200 мг до 1200 мг 3 раза/сут.
Распределение
Хорошо распределяется в тканях. Средний Vd в равновесном состоянии после в/в введения 12 мг - 700 л. Связывание с белками плазмы - 98%, не зависит от концентрации препарата (15-700 нг/мл). Саквинавир не проникает через ГЭБ и не определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм
Подвергается значительному печеночному метаболизму. Метаболизм до моно- и дигидроксилированных неактивных производных опосредуется через систему цитохрома Р450 и осуществляется специфическим изоферментом CYP3A4, который отвечает за более чем 90% печеночного метаболизма. Является ингибитором изофермента CYP3A4. После в/в введения 66% циркулирующего саквинавира обнаруживается в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов, что соответствует экстенсивному метаболизму первого прохождения в печени.
Выведение
Системный клиренс после в/в инфузии 6 мг, 36 мг и 72 мг саквинавира высокий и составляет 1.14 л/ч/кг, что слегка превышает печеночный кровоток. T1/2 составляет 7 ч. Через 4 дня после приема 14С-саквинавира внутрь 88% и 1% радиактивности обнаруживаются в кале и моче, соответственно. Фармакокинетика в особых клинических группах Фармакокинетика саквинавира у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась. Не выявлено влияния пола на фармакокинетику саквинавира при однократном назначении внутрь 600 мг у здоровых добровольцев.
При исследовании биоэквивалентности саквинавира в капсулах 200 мг и таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром обнаружена более высокая экспозиция саквинавира у женщин, что не объяснялось различиями по массе тела и возрасту. Клинически значимых различий эффективности и безопасности зарегистрированного режима дозирования саквинавира у мужчин и женщин не выявлено. Влияние расы на фармакокинетику саквинавира не изучалось. Исследование фармакокинетических параметров у детей до 16 лет и взрослых старше 65 лет не проводилось.
Показания
Режим дозирования
Инвираза назначается только в комбинации с ритонавиром. Рекомендуется строго соблюдать предписанный режим приема препаратов. Препарат назначают внутрь, не позднее 2 ч после приема пищи.
Пациентам, получающим монотерапию Инвиразой, с адекватным вирусологическим ответом и у которых клинически не предполагается наличие резистентности к саквинавиру, показан переход на прием комбинации Инвиразы с ритонавиром.
При отсутствии или недостаточном ответе на монотерапию Инвиразой и клинически предполагаемой резистентности к саквинавиру комбинированная терапия Инвиразой и ритонавиром без клинического исследования не показана и следует рассмотреть другие способы лечения. Взрослым и подросткам старше 16 лет назначают Инвиразу в дозе 1 г 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут. Инвиразу и ритонавир принимают внутрь одновременно и не позднее 2 ч после приема пищи. В комбинации с другими антиретровирусными препаратами может потребоваться уменьшение дозы Инвиразы.
При возникновении тяжелых явлений токсичности лечение саквинавиром следует прервать. Назначение дозы меньше чем 600 мг 3 раза/сут не рекомендуется. У пациентов с легким нарушением функции печени коррекции дозы саквинавира не требуется. Применение Инвиразы у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью не изучалось, у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
У пациентов с почечной недостаточностью начальной коррекции дозы саквинавира не требуется. Применение Инвиразы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось, при назначении Инвиразы таким больным следует проявлять осторожность. Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 16 лет не изучена. Информация о применении Инвиразы в комбинации с ритонавиром у детей отсутствует. Учитывая значительно меньшую концентрацию саквинавира в сыворотке крови по сравнению с взрослыми, детям не следует назначать Инвиразу без ритонавира. Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен.
Побочное действие
Безопасность Инвиразы изучали у пациентов, получавших препарат либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими противоретровируснымии препаратами. Большинство нежелательных явлений были выражены слабо. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, тошнота, слабость, рвота, боли и ощущение дискомфорта в животе. Ниже перечислены клинические нежелательные явления легкой, средней и тяжелой степени тяжести. Дерматологические реакции: сыпь, зуд, бородавки.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, периферическая невропатия, онемение конечностей, парестезия, головокружение, изменение вкусовых ощущений, депрессия, бессонница, тревога, нарушение либидо; редко -припадки; очень редко - сонливость.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, изъязвления слизистой полости рта, ощущение дискомфорта в животе, рвота, метеоризм, абдоминальные боли, гастрит, запор, снижение аппетита, гепатит.
Со стороны обмена веществ: сахарный диабет, гипергликемия, иногда сопровождающаяся кетоацидозом, перераспределение или накопление жира.
Со стороны свертывающей системы крови: усиление кровотечений (в т.ч. спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы). Со стороны костно-мышечной системы: боль.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции. Лабораторные показатели: при приеме Инвиразы в виде моно- или комбинированной терапии - изолированное повышение уровня креатинин-фосфокиназы, гипергликемия, гипогликемия, повышение уровня трансаминаз, нейтропения.
Источник: www.eurolab.ua
