Рекомендация
Студентам
Вы можете использовать данную статью как часть или основу своего реферата или даже дипломной работы или своего сайта
Просто перейдите по ссылке ниже, редактируйте статью, все картинки тоже доступны, все бесплатно
Редактировать статью?!
Скачать статью в формате PDF
Сохраните результат в MS Word Docx или PDF, делитесь с друзьями, спасибо :)
Категории статей
Норвир (Norvir)
Форма выпуска, состав и упаковка
Капсулы мягкие желатиновые, белого цвета, с напечатанными черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот, "100" и "DS"; содержимое капсул - прозрачная жидкость.
1 капс. ритонавир 100 мг.
Вспомогательные вещества: этанол, бутилгидрокситолуол, олеиновая кислота, полиоксил 35 касторового масла, вода.
Состав оболочки капсул: желатин, сорбитол (содержит безводный сорбитол и маннитол), глицерол, вода очищенная, титана диоксид, триглицериды среднецепочные, лецитин, чернила черные.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ
Фармакологическое действие
Противовирусный препарат для применения при ВИЧ-инфекции.
Ритонавир - ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.
Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах для подавления репликации вируса на 50% (ЕС50) варьировала в диапазоне от 0.0038 до 0.153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС50 было 0.022 мкмоль. В МТ4 клетках показано аддитивное действие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) в отношении ВИЧ-1.
Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, т.о. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.
Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к спцеифическим заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) и 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ проявлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин/фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин/треонин) и 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями мутаций в 5 аминокислотных позициях. Было обнаружено, что наличие мутации 82 необходимо, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в ≥5 раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром не установлена.
Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. Неизвестно, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы.
Серийные изоляты ВИЧ, полученные от 6 пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от 2 из этих 6 пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 из 5 пациентов, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14-кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.
Фармакокинетика
Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира увеличиваются значения AUC и Cmax в плазме крови.
Всасывание
Абсорбция препарата при приеме натощак повышается на 12%. При однократном приеме натощак капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 мг, AUC составляла от 3.92 до 123 мкг×ч/мл соответственно, Cmax была в пределах от 0.416 до 12.7 мкг/мл. Tmax составляет приблизительно 2 ч при приеме препарата натощак и 4 ч после приема пищи и с увеличением дозы препарата остается постоянным. Почечный клиренс составляет 0.1 л/ч и относительно постоянен при применении разных доз.
Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При однократном приеме после еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121.7±53.8 мкг×ч/мл.
При многократном приеме не натощак аккумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения клиренса (C1/F). Было обнаружено, что концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Css в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 мг 2 достигается к концу 2 недели, при этом Cmax и остаточная концентрация в плазме (Ctrоugh) составляют соответственно 11.2 мкг/мл и 3.7 мкг/мл. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, принимавших 600 мг 2, в среднем, составляет 8.8 ± 3.2 л/ч.
Клинически значимой разницы AUC и Cmax у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.
Распределение
Кажущийся Vd ритонавира составляет около 0.41 ±0.25 л/кг после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 мкг/мл.
Метаболизм
Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6.
У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.
Выведение
Выведение ритонавира происходит, в основном, с калом - около 86%. T1/2 ритонавира 3-5 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У детей в возрасте до 14 лет равновесный клиренс ритонавира при приеме внутрь в дозе от 250 мг/м2 до 400 мг/м2 2раза/сут. был приблизительно в 1.5-1.7 раза выше, чем у взрослых. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 мг/м2 до 400 мг/м2 2раза/сут. у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших 600 мг (около 330 мг/м2) 2раза/сут.
У пациентов пожилого возраста фармакокинетика ритонавира при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.
В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике ритонавира при применении у пациентов с почечной недостаточностью. Однако, поскольку ритонавир активно связывается с белком, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозы препарата не требуется, поскольку действие ритонавира в дозе 400 мг при приеме 2 соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 мг 2 Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени нет. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.
Показания
Режим дозирования
Препарат следует принимать внутрь во время приема пищи. У взрослых рекомендуемая доза составляет 600 мг (6 капс.) 2 Постепенное увеличение дозы Норвира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата.
Начальная доза составляет не менее 300 мг 2 в течение первых 3-х дней, далее дозу увеличивают на 100 мг 2 до 600 мг 2 в течение периода времени, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 мг 2 более 3 дней.
Следует информировать пациента о наиболее частых побочных реакциях (желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, парестезии), которые могут уменьшаться в процессе лечения.
Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ Клинический опыт двойной терапии, предусматривающий применение терапевтических доз ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы, ограничен. При планировании двойной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью.
При одновременном применении ритонавира с саквинавиром следует провести тщательное титрование дозы, при этом начальная доза ритонавира составляет 300 мг 2раза/сут.
При одновременном применении ритонавира с индинавиром также следует провести тщательное титрование дозы, начиная лечение с дозы ритонавира 200 мг 2, постепенно увеличивая ее в течение 2-х недель на 100 мг 2 до 400 мг 2раза/сут.
У детей старше 3 лет следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.
Рекомендуемая доза составляет 350-400 мг/м2 . 2раза/сут и не должна превышать 600 мг/м2 2раза/сут. Начальная доза составляет 250 мг/м2, далее дозу увеличивают на 50 мг/м2 2раза/сут. с интервалом 2-3 дня.
Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами.
Источник: www.eurolab.ua
